GLP-1: từ nọc thằn lằn Gila đến thuốc trị đái tháo đường

GLP-1 là một hormone ruột nhỏ bé, tồn tại trong máu chỉ vài phút. Hành trình biến nó thành thuốc đái tháo đường type 2 và béo phì đi qua phòng thí nghiệm gen, nọc thằn lằn Gila và các thử nghiệm với hàng chục nghìn người. Đó là một bài học về sự kiên nhẫn của khoa học.

Những năm gần đây, hiếm có nhóm thuốc nào được nhắc đến nhiều như các thuốc nhóm GLP-1, từ bệnh viện đến mạng xã hội. Nhiều người biết chúng như “thuốc giảm cân”, ít người biết rằng phía sau là gần bốn mươi năm nghiên cứu cơ bản, phần lớn diễn ra lặng lẽ, không ai chắc chắn sẽ đi đến đâu. Là một dược sĩ, tôi thấy câu chuyện này đáng kể lại không phải vì sự ồn ào quanh nó, mà vì nó cho thấy khoa học thực sự vận hành ra sao: chậm, tình cờ, và cần rất nhiều người.

GLP-1 là gì và nó làm gì trong cơ thể?

GLP-1, viết tắt của glucagon-like peptide-1, là hormone do tế bào ruột tiết ra khi ta ăn. Nó kích thích tụy tiết insulin khi đường huyết tăng, giảm tiết glucagon, làm dạ dày tiêu thức ăn chậm lại và gửi tín hiệu no lên não. Nó là “sứ giả” báo rằng bữa ăn đã đến.

Điểm tinh tế là GLP-1 chỉ thúc đẩy tiết insulin khi đường huyết cao. Khi đường huyết đã về bình thường, tác dụng này giảm đi. Đây là lý do khi dùng đơn độc, các thuốc dựa trên GLP-1 ít gây hạ đường huyết hơn so với insulin hay một số thuốc kích thích tiết insulin cổ điển.

Tổng quan của Drucker trên Cell Metabolism năm 2018 mô tả GLP-1 tác động lên nhiều cơ quan: tụy, dạ dày, não, tim mạch. Hiệu ứng tổng hợp của những tác động này là kiểm soát đường huyết sau ăn và hạn chế tăng cân. Những điều nghe có vẻ hiển nhiên hôm nay từng là câu hỏi mở trong nhiều thập kỷ.

Các nhà khoa học đã tìm ra GLP-1 như thế nào?

GLP-1 được tìm ra từ việc giải mã gen glucagon vào đầu những năm 1980. Các nhà khoa học nhận thấy gen này mã hóa không chỉ glucagon mà còn những đoạn peptide “giống glucagon” chưa rõ chức năng. Câu hỏi đặt ra là: những đoạn này làm gì?

Năm 1987, Mojsov, Weir và Habener công bố trên Journal of Clinical Investigation rằng một dạng ngắn của GLP-1, gọi là GLP-1 (7-37), kích thích tiết insulin rất mạnh ở tụy chuột cô lập, ngay cả ở nồng độ cực thấp. Dạng dài hơn thì không có tác dụng. Một chi tiết hóa học nhỏ đã quyết định tất cả.

Cùng năm đó, nhóm Kreymann và Bloom ở London công bố trên The Lancet rằng ở người, nồng độ GLP-1 tăng sau ăn, và khi truyền GLP-1 cho người tình nguyện, insulin tăng, đường huyết giảm. Họ kết luận GLP-1 là một “incretin” sinh lý, mạnh hơn cả GIP, hormone ruột được biết trước đó. Năm 2024, giải Lasker về nghiên cứu y học lâm sàng được trao cho Habener, Mojsov và Lotte Bjerre Knudsen vì những đóng góp cho nhóm thuốc này.

Vì sao GLP-1 tự nhiên không dùng được làm thuốc?

Vì GLP-1 tự nhiên bị phân hủy rất nhanh. Enzyme DPP-4 trong máu cắt nó chỉ trong vài phút sau khi được tiết ra. Muốn dùng GLP-1 tự nhiên làm thuốc, người bệnh sẽ phải truyền liên tục. Đó là một khám phá đẹp nhưng chưa thể đưa vào đời sống.

Các nhà khoa học đứng trước hai hướng. Hướng thứ nhất là ức chế enzyme DPP-4 để GLP-1 của chính cơ thể tồn tại lâu hơn; hướng này về sau tạo ra nhóm thuốc uống ức chế DPP-4. Hướng thứ hai là tìm một phân tử giống GLP-1 nhưng “cứng đầu” hơn, không bị enzyme cắt. Lời giải cho hướng thứ hai đến từ một nơi không ai ngờ.

Ở đây tôi nhớ đến bài học của Paracelsus mà tôi từng viết: ranh giới giữa chất độc và thuốc nằm ở liều lượng và cách dùng. Bạn có thể đọc lại trong bài Paracelsus: vì sao liều lượng làm nên chất độc.

Nọc thằn lằn Gila đã giúp tạo ra thuốc như thế nào?

Năm 1992, nhóm của John Eng tại một bệnh viện cựu chiến binh ở New York phân lập từ nọc thằn lằn Gila (Heloderma suspectum) một peptide gồm 39 amino acid, đặt tên là exendin-4. Về sau người ta nhận ra nó gắn được vào thụ thể GLP-1 ở người nhưng bền hơn nhiều trước enzyme DPP-4.

Thằn lằn Gila sống ở sa mạc tây nam Hoa Kỳ và Mexico, chỉ ăn vài bữa lớn mỗi năm. Một giả thuyết thú vị là các peptide trong nọc giúp con vật điều hòa chuyển hóa sau những bữa ăn hiếm hoi đó. Điều chắc chắn hơn là Eng không đi tìm thuốc đái tháo đường; ông đang tìm các peptide mới thuộc họ glucagon trong nọc bò sát.

Exendin-4 tổng hợp, tên hoạt chất là exenatide, được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận năm 2005 cho đái tháo đường type 2. Từ đó, các nhà hóa dược tiếp tục thiết kế những phân tử giống GLP-1 người, gắn thêm chuỗi acid béo để bám vào albumin, kéo dài thời gian tác dụng từ vài giờ lên một ngày, rồi một tuần.

Các thử nghiệm lớn nói gì về lợi ích của nhóm thuốc GLP-1?

Các thử nghiệm lớn cho thấy một số thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 không chỉ hạ đường huyết mà còn giảm biến cố tim mạch ở người có nguy cơ cao, giảm cân đáng kể ở người béo phì và làm chậm tiến triển bệnh thận do đái tháo đường. Bảng dưới tóm tắt bốn thử nghiệm tiêu biểu.

Tạp chí Science đã chọn các thuốc GLP-1 trong điều trị béo phì là “Đột phá của năm” 2023. Nhưng điều làm tôi chú ý hơn cả là tính hệ thống: mỗi lợi ích được chứng minh bằng một thử nghiệm riêng, với tiêu chí đánh giá đặt ra từ trước, trên hàng nghìn người, trong nhiều năm. Đó là cách y học dựa trên bằng chứng phân biệt một kỳ vọng với một sự thật.

Vì sao không nên tự dùng thuốc GLP-1 để giảm cân?

Không nên tự dùng vì đây là thuốc kê đơn, có chỉ định, chống chỉ định và tác dụng phụ cụ thể. Hay gặp là buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón. Cần bác sĩ đánh giá, chỉnh liều, theo dõi. Sản phẩm trôi nổi không rõ nguồn gốc còn có nguy cơ giả, nhiễm khuẩn hoặc sai hàm lượng.

Trong thử nghiệm STEP 1, 4,5% người dùng thuốc phải ngừng vì tác dụng phụ trên tiêu hóa, so với 0,8% ở nhóm giả dược. Thử nghiệm STEP 4 (Rubino và cộng sự, JAMA 2021) cho thấy khi chuyển từ thuốc sang giả dược, cân nặng tăng trở lại khoảng 6,9% trong 48 tuần. Béo phì là bệnh mạn tính, không phải chuyện “uống vài tháng là xong”.

• Chỉ dùng thuốc nhóm GLP-1 theo chỉ định và theo dõi của bác sĩ.
• Không mua thuốc qua mạng, không dùng sản phẩm “pha chế” không rõ nguồn gốc.
• Báo bác sĩ nếu đau bụng dữ dội kéo dài, nôn nhiều, có thai hoặc dự định có thai.
• Thuốc chỉ là một phần; dinh dưỡng, vận động và giấc ngủ vẫn là nền tảng.

Câu chuyện GLP-1 dạy ta điều gì về khoa học?

Câu chuyện GLP-1 nhắc rằng nhiều đột phá y học bắt đầu từ nghiên cứu cơ bản không nhắm đến ứng dụng nào: giải mã một gen, tìm peptide trong nọc bò sát. Từ khám phá đến thuốc mất hàng chục năm, cần nhiều thế hệ nhà khoa học và hàng chục nghìn người tình nguyện.

Tôi từng viết về Lutathera và lenacapavir trong dự phòng HIV, và lần nào cũng thấy một mẫu số chung: con đường từ ý tưởng đến người bệnh dài hơn rất nhiều so với những gì tiêu đề báo chí gợi ra. Sự kiên nhẫn ấy là phẩm chất ít được nhắc đến của khoa học.

Có một bài học khác, gần với triết học hơn. Những người Khắc kỷ dạy ta phân biệt điều trong tầm kiểm soát và điều ngoài tầm kiểm soát. Một loại thuốc tốt mở rộng phần ta kiểm soát được với cơ thể mình, nhưng không thay ta lựa chọn cách sống. Tôi đã bàn về điều này trong bài Chủ nghĩa Khắc kỷ và liệu pháp nhận thức hành vi.

Điều gì còn chưa biết về nhóm thuốc GLP-1?

Còn nhiều câu hỏi mở: hiệu quả và an toàn khi dùng hàng chục năm, tác động lên khối cơ và xương khi giảm cân nhanh, ai được lợi nhiều nhất, và làm sao tiếp cận công bằng khi chi phí còn cao. Một số tác dụng ngoài chuyển hóa đang được nghiên cứu nhưng chưa có kết luận.

Khoa học tốt là khoa học biết mình chưa biết gì. Sự hào hứng hiện nay là có cơ sở, nhưng cũng cần được đặt cạnh những thử nghiệm dài hạn và dữ liệu theo dõi sau lưu hành. Như mọi loại thuốc, câu trả lời đúng cho từng người luôn đến từ cuộc trao đổi giữa người bệnh và bác sĩ điều trị.

Câu hỏi thường gặp

Thuốc GLP-1 có phải là insulin không?

Không. Thuốc GLP-1 là chất đồng vận thụ thể GLP-1, giúp cơ thể tự tiết insulin khi đường huyết cao, khác với insulin được tiêm trực tiếp.

Thuốc GLP-1 có thật sự làm từ nọc thằn lằn không?

Không. Exendin-4 được phát hiện trong nọc thằn lằn Gila, nhưng thuốc được tổng hợp trong phòng thí nghiệm. Nhiều thuốc thế hệ sau được thiết kế dựa trên cấu trúc GLP-1 của người.

Người không bị đái tháo đường có dùng được không?

Một số thuốc nhóm này được chấp thuận cho người béo phì hoặc thừa cân có bệnh kèm theo, nhưng chỉ dùng khi có chỉ định và theo dõi của bác sĩ.

Tài liệu tham khảo

1. Mojsov S, Weir GC, Habener JF. Insulinotropin: glucagon-like peptide I (7-37) co-encoded in the glucagon gene is a potent stimulator of insulin release in the perfused rat pancreas. J Clin Invest. 1987;79(2):616–619. PMID: 3543057.
2. Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, Bloom SR. Glucagon-like peptide-1 7-36: a physiological incretin in man. Lancet. 1987;2(8571):1300–1304. PMID: 2890903.
3. Eng J, Kleinman WA, Singh L, Singh G, Raufman JP. Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. J Biol Chem. 1992;267(11):7402–7405. PMID: 1313797.
4. Drucker DJ. Mechanisms of action and therapeutic application of glucagon-like peptide-1. Cell Metab. 2018;27(4):740–756. PMID: 29617641.
5. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311–322. PMID: 27295427.
6. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989–1002. PMID: 33567185.
7. Rubino D, Abrahamsson N, Davies M, et al. Effect of continued weekly subcutaneous semaglutide vs placebo on weight loss maintenance in adults with overweight or obesity: the STEP 4 randomized clinical trial. JAMA. 2021;325(14):1414–1425. PMID: 33755728.
8. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N Engl J Med. 2023;389(24):2221–2232. PMID: 37952131.
9. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, et al. Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2024;391(2):109–121. PMID: 38785209.

Đọc tiếp

• Paracelsus: vì sao liều lượng làm nên chất độc
• Lutathera (177Lu-DOTATATE): Peptide phóng xạ nhắm đích SSTR2 trong điều trị u thần kinh nội tiết
• FDA chấp thuận liệu pháp điều trị HIV tác dụng kéo dài đột phá của Gilead
• Ảo ảnh bướng bỉnh: Thời gian, sự sống và lá thư cuối của Einstein

Lưu ý: Bài viết chỉ nhằm cung cấp thông tin tham khảo, không thay thế tư vấn của thầy thuốc. Không tự ý dùng thuốc kê đơn; hãy hỏi bác sĩ, dược sĩ trước khi dùng bất kỳ thuốc hay sản phẩm nào, nhất là với trẻ em, phụ nữ có thai, cho con bú và người có bệnh nền.

Tác giả: Ths.Ds. Nguyễn Bá Nghĩa, tự Nhuận Chi · Cập nhật: 10/11/2026