AI trong phát triển thuốc: AlphaFold đã thay đổi điều gì

AI trong phát triển thuốc đã có một bước ngoặt thật sự với AlphaFold, dự đoán cấu trúc ba chiều của protein từ trình tự axit amin, nhanh và chính xác ở mức trước đây cần nhiều năm thí nghiệm. Nhưng biết ổ khóa chưa phải là có chìa, và con đường từ phân tử đến viên thuốc vẫn dài.

Tháng 10 năm 2024, Giải Nobel Hóa học được trao cho David Baker và hai nhà khoa học của Google DeepMind là Demis Hassabis, John Jumper. Với người làm nghề dược như tôi, đó không chỉ là tin khoa học. Đó là lời xác nhận rằng một công cụ tính toán đã đi vào trung tâm của nghề tìm thuốc. Bài tiểu luận này là một lần ngồi lại tự hỏi: AlphaFold đã thay đổi điều gì, và điều gì nó chưa thay đổi?

Bài toán gấp protein khó đến mức nào?

Protein là chuỗi axit amin, nhưng nó chỉ làm việc được khi gấp thành một hình dạng ba chiều đặc thù. Từ những năm 1970, giới khoa học biết trình tự quyết định hình dạng, nhưng dự đoán hình dạng từ trình tự là bài toán treo suốt nửa thế kỷ, vì số cách gấp lớn khó tưởng tượng.

Christian Anfinsen nhận Nobel Hóa học năm 1972 nhờ chứng minh rằng thông tin để protein gấp đúng đã nằm sẵn trong trình tự của nó. Cùng thời, Cyrus Levinthal chỉ ra một nghịch lý: nếu protein thử lần lượt từng cấu hình thì thời gian cần còn lâu hơn tuổi vũ trụ, vậy mà trong tế bào, protein gấp xong trong vài phần nghìn giây đến vài giây.

Muốn “nhìn” được cấu trúc, các nhà khoa học dùng tinh thể học tia X, cộng hưởng từ hạt nhân, rồi gần đây là kính hiển vi điện tử lạnh. Mỗi cấu trúc có khi tốn hàng năm và nhiều kinh phí. Sau hơn 60 năm, Ngân hàng Dữ liệu Protein mới có khoảng 200.000 cấu trúc, trong khi số trình tự protein đã biết lên đến hàng trăm triệu.

Từ năm 1994, cộng đồng khoa học tổ chức cuộc thi CASP hai năm một lần, đưa ra những protein vừa được giải cấu trúc nhưng chưa công bố để các nhóm dự đoán. Trong nhiều năm, điểm số tiến chậm. Rồi tại CASP14 năm 2020, AlphaFold2 đạt độ chính xác mà nhiều mục tiêu tiệm cận với kết quả thực nghiệm.

AlphaFold đã làm được điều gì mà trước đây chưa làm được?

AlphaFold biến việc dự đoán cấu trúc protein đơn lẻ từ một công trình nghiên cứu dài thành một phép tính vài phút đến vài giờ. Nhóm phát triển cùng Viện Tin sinh học châu Âu công bố miễn phí cơ sở dữ liệu hơn 214 triệu cấu trúc dự đoán, phủ gần hết protein đã biết.

Bài báo của Jumper và cộng sự trên Nature (2021) mô tả một mạng nơ-ron học từ các cấu trúc đã biết và từ thông tin tiến hóa trong những trình tự cùng họ. Điều tinh tế là mô hình còn tự đưa ra mức tin cậy cho từng vùng của cấu trúc, gọi là pLDDT, giúp người dùng biết chỗ nào đáng tin và chỗ nào chỉ là phỏng đoán.

Năm 2024, Abramson và cộng sự giới thiệu AlphaFold 3, mở rộng sang dự đoán phức hợp giữa protein với ADN, ARN, ion và phân tử nhỏ, tức là chính các phân tử thuốc. Theo bài báo, trên một bộ chuẩn đánh giá, độ chính xác khi dự đoán tư thế gắn của phân tử nhỏ vượt các công cụ docking truyền thống.

Còn nửa kia của giải Nobel, David Baker, đi theo hướng ngược lại: thiết kế những protein chưa từng có trong tự nhiên. Một bên đọc ngôn ngữ của sự sống, một bên bắt đầu viết bằng ngôn ngữ đó.

Cấu trúc protein giúp gì cho việc tìm thuốc?

Phần lớn thuốc tác dụng bằng cách gắn vào một protein đích như enzyme, thụ thể hay kênh ion. Biết hình dạng túi gắn giúp nhà hóa dược thiết kế phân tử vừa khít hơn, chọn lọc hơn. Trước AlphaFold, nhiều đích tiềm năng bị bỏ qua đơn giản vì chưa ai giải được cấu trúc của chúng.

Một ví dụ được công bố: nhóm của Ren và cộng sự (Chem Sci, 2023) dùng cấu trúc dự đoán từ AlphaFold cho CDK20, một kinase liên quan ung thư gan chưa có cấu trúc thực nghiệm, kết hợp với nền tảng hóa học tạo sinh. Họ tìm được hợp chất gắn đầu tiên trong khoảng 30 ngày kể từ lúc chọn đích và chỉ tổng hợp 7 hợp chất ở vòng đầu.

Đó là con số ấn tượng, nhưng cần đọc đúng: đây là giai đoạn tìm “hit” trong phòng thí nghiệm, đo trên enzyme và tế bào, chưa phải thuốc được thử trên người. Cấu trúc giúp rút ngắn bước đầu, nhưng các bước sau như tối ưu dược động học, độc tính, bào chế và thử nghiệm lâm sàng vẫn đòi hỏi thời gian của chúng.

Ngoài phân tử nhỏ, AlphaFold còn giúp hiểu cơ chế đột biến gây bệnh, thiết kế kháng thể, enzyme công nghiệp, vắc xin, và cả những liệu pháp nhắm đích tinh vi như peptide gắn đồng vị phóng xạ mà tôi từng viết trong bài về Lutathera và u thần kinh nội tiết.

AI chưa giải quyết được những gì trong phát triển thuốc?

Nút thắt lớn nhất của phát triển thuốc không nằm ở cấu trúc protein mà ở thử nghiệm lâm sàng. Theo phân tích của Sun và cộng sự (2022), khoảng 90% ứng viên vào thử nghiệm trên người bị dừng lại, chủ yếu vì thiếu hiệu quả hoặc độc tính. AI chưa thay đổi được điều đó.

Phân tích của Jayatunga và cộng sự (Drug Discov Today, 2024) về các phân tử do công ty “AI bản địa” phát hiện cho thấy tỷ lệ qua pha I khoảng 80–90%, cao hơn mức lịch sử. Nhưng ở pha II, nơi thuốc phải chứng minh hiệu quả trên người bệnh, tỷ lệ thành công khoảng 40%, tương đương mức trung bình của ngành. Số mẫu còn nhỏ, nên các tác giả cũng thận trọng khi kết luận.

Những giới hạn kỹ thuật cũng cần được nói rõ:

• AlphaFold dự đoán một trạng thái tĩnh, trong khi protein trong cơ thể chuyển động và đổi hình dạng khi gắn thuốc.
• Vùng protein mất trật tự, phức hợp lớn và tác động của biến đổi sau dịch mã vẫn khó dự đoán.
• Cấu trúc đúng không cho biết thuốc có vào được mô đích, có bị gan chuyển hóa nhanh hay có gây độc hay không.
• Bệnh của con người phức tạp hơn một protein: chọn sai đích thì phân tử khéo đến đâu cũng thất bại.

Terwilliger và cộng sự (Nat Methods, 2024) đã đối chiếu dự đoán của AlphaFold với bản đồ mật độ điện tử thực nghiệm và kết luận rằng dự đoán là những giả thuyết có giá trị, giúp tăng tốc, nhưng không thay thế việc xác định cấu trúc bằng thực nghiệm. Tôi nghĩ câu này nên được treo ở mọi phòng thí nghiệm dùng AI.

Người làm thuốc nên nhìn AI bằng con mắt nào?

Bằng con mắt của người làm khoa học: hào hứng nhưng đòi bằng chứng. Theo các phân tích đến năm 2024, phần lớn phân tử có AI tham gia phát hiện vẫn ở các pha thử nghiệm. AI là công cụ giúp con người đặt câu hỏi tốt hơn và nhanh hơn, không phải người ra quyết định thay.

Lịch sử y học có nhiều lần một công nghệ được kỳ vọng sẽ “giải quyết tất cả”: hóa học tổ hợp những năm 1990, giải mã bộ gen người năm 2003. Mỗi lần, công nghệ đều mang lại giá trị thật, nhưng chậm hơn và khiêm tốn hơn lời hứa ban đầu. Không có lý do gì để nghĩ AI sẽ khác, và cũng không có lý do gì để xem nhẹ nó.

Trong bài Ai đã và sẽ tiếp tục đến lấy đi công việc của chúng ta?, tôi từng viết về nỗi lo AI thay thế con người. Với nghề dược, tôi thấy điều đáng lo không phải là máy thay người, mà là người dùng máy mà quên kiểm chứng. Một cấu trúc đẹp trên màn hình dễ tạo cảm giác chắc chắn hơn mức dữ liệu cho phép.

Còn một bài học về tinh thần cởi mở. AlphaFold thành công một phần nhờ nửa thế kỷ các nhà khoa học kiên nhẫn nộp cấu trúc vào một ngân hàng dữ liệu công khai, và nhờ cuộc thi CASP minh bạch. Đột phá của máy được xây trên nền móng của rất nhiều người, phần lớn không ai nhớ tên.

Điều gì còn ở phía trước cho bệnh nhân?

Với người bệnh, lợi ích của AlphaFold đến gián tiếp và từ từ: nhiều đích thuốc mới được khám phá, thời gian tìm phân tử khởi đầu ngắn hơn, ít thí nghiệm thừa hơn. Nhưng thuốc chỉ đến tay người bệnh khi đã vượt qua thử nghiệm lâm sàng nghiêm ngặt về hiệu quả và an toàn.

Một số hướng đang được kỳ vọng: thuốc cho các bệnh hiếm mà trước đây không đủ hấp dẫn để đầu tư giải cấu trúc; kháng sinh mới nhắm vào protein vi khuẩn chưa từng được khai thác, điều đặc biệt cần trong bối cảnh kháng kháng sinh; và các protein thiết kế mới làm vắc xin hay thuốc sinh học.

Tôi hay nghĩ về câu hỏi của chính mình khi còn là sinh viên dược, ngồi vẽ công thức hóa học trên giấy: liệu phân tử này có vừa vào túi gắn kia không? Ngày ấy, câu trả lời phụ thuộc vào trí tưởng tượng và vài mô hình que nhựa. Hôm nay, máy tính có thể đưa ra một hình ảnh khá đáng tin trong vài phút. Nhưng câu hỏi tiếp theo, “liệu nó có giúp được người bệnh không”, vẫn chỉ có thể trả lời bằng thử nghiệm, bằng sự cẩn trọng và bằng lương tâm nghề nghiệp.

Có lẽ đó là cách đúng để nhìn AlphaFold: không phải điểm kết thúc của một cuộc tìm kiếm, mà là một chiếc đèn tốt hơn để đi tiếp con đường vốn vẫn dài. Như cách bộ não không đơn giản là nơi cất giữ ký ức, mà là một quá trình tái tạo liên tục, xem thêm bài về bộ não và ký ức, khoa học cũng vậy: mỗi câu trả lời mở ra những câu hỏi mới.

Câu hỏi thường gặp

AlphaFold có tự tạo ra thuốc mới không?

Không. AlphaFold dự đoán cấu trúc protein và phức hợp phân tử. Việc thiết kế, tổng hợp, thử nghiệm và phát triển thuốc vẫn cần nhà hóa dược, dược lý, lâm sàng và nhiều năm nghiên cứu.

Đã có thuốc nào do AI tìm ra được phê duyệt chưa?

Theo phân tích của Jayatunga và cộng sự (2024), các phân tử có AI tham gia phát hiện chủ yếu vẫn đang ở pha I và pha II. Muốn biết một thuốc cụ thể đã được cấp phép hay chưa, hãy tra cứu thông tin của cơ quan quản lý dược, và thận trọng với quảng cáo “thuốc do AI tạo ra”.

Vì sao Nobel Hóa học 2024 trao cho cả David Baker?

Baker được trao một nửa giải cho thiết kế protein bằng tính toán, tức tạo ra protein mới. Hassabis và Jumper chia nửa còn lại cho việc dự đoán cấu trúc protein bằng AlphaFold.

Tài liệu tham khảo

1. NobelPrize.org. The Nobel Prize in Chemistry 2024 – Press release. 09/10/2024.
2. Jumper J, Evans R, Pritzel A, et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature. 2021;596(7873):583–589. PMID: 34265844.
3. Abramson J, Adler J, Dunger J, et al. Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature. 2024;630(8016):493–500. PMID: 38718835.
4. Varadi M, Bertoni D, Magana P, et al. AlphaFold Protein Structure Database in 2024: providing structure coverage for over 214 million protein sequences. Nucleic Acids Res. 2024;52(D1):D368–D375. PMID: 37933859.
5. Ren F, Ding X, Zheng M, et al. AlphaFold accelerates artificial intelligence powered drug discovery: efficient discovery of a novel CDK20 small molecule inhibitor. Chem Sci. 2023;14(6):1443–1452. PMID: 36794205.
6. Jayatunga MKP, Ayers M, Bruens L, et al. How successful are AI-discovered drugs in clinical trials? A first analysis and emerging lessons. Drug Discov Today. 2024;29(6):104009. PMID: 38692505.
7. Sun D, Gao W, Hu H, Zhou S. Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it? Acta Pharm Sin B. 2022;12(7):3049–3062. PMID: 35865092.
8. Terwilliger TC, Liebschner D, Croll TI, et al. AlphaFold predictions are valuable hypotheses and accelerate but do not replace experimental structure determination. Nat Methods. 2024;21(1):110–116. PMID: 38036854.

Đọc tiếp

• Ai đã và sẽ tiếp tục đến lấy đi công việc của chúng ta?
• Ảo ảnh bướng bỉnh: Thời gian, sự sống và lá thư cuối của Einstein
• Kháng kháng sinh – mối đe dọa thầm lặng của y học hiện đại
• Lutathera (177Lu-DOTATATE): Peptide phóng xạ nhắm đích SSTR2 trong điều trị u thần kinh nội tiết

Lưu ý: Bài viết chỉ nhằm cung cấp thông tin tham khảo, không thay thế tư vấn của thầy thuốc. Không tự ý dùng thuốc kê đơn; hãy hỏi bác sĩ, dược sĩ trước khi dùng bất kỳ thuốc hay sản phẩm nào, nhất là với trẻ em, phụ nữ có thai, cho con bú và người có bệnh nền.

Tác giả: Ths.Ds. Nguyễn Bá Nghĩa, tự Nhuận Chi · Cập nhật: 06/11/2026